A daganatok egyik „Akhilleusz-sarkát” azonosították az ELTE kutatói

Az Eötvös Loránd Tudományegyetem kutatóinak legújabb eredménye új megvilágításba helyezi, hogyan biztosítják a daganatos sejtek a gyors növekedésükhöz szükséges energia- és tápanyagellátást. A nemzetközi rangos Cell Death & Disease folyóiratban megjelent tanulmány szerint a tumorok saját zsírsavtermelése nem csupán építőanyagként szolgál a sejtek számára, hanem egy kulcsfontosságú növekedésszabályozó rendszer működését is fenntartja.

A kutatás arra utal, hogy ennek a folyamatnak a gátlása a daganatok fejlődésének új, ígéretes akadályozó tényezője lehet.

A daganatok saját „zsírgyára”

A rosszindulatú daganatok egyik ismert sajátossága, hogy jelentősen átalakítják anyagcseréjüket. A gyors osztódáshoz nagy mennyiségű fehérjére, nukleinsavra és lipidre van szükségük, ezért nemcsak a szervezetből veszik fel a tápanyagokat, hanem maguk is fokozott ütemben állítanak elő zsírsavakat. A kutatók régóta tudják, hogy ez a belső zsírsavszintézis számos daganatban felerősödik, azonban annak pontos szerepe eddig nem volt teljesen ismert.

Az ELTE Biológiai Intézet kutatócsoportja arra kereste a választ, hogy a daganatok számára miért ilyen fontos ez a saját zsírsavtermelés, ha a vérkeringésből is hozzáférhetnek lipidekhez. A vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy ezeknek a helyben előállított zsírsavaknak a sejtek felépítésén túl szabályozó szerepük is van, vagyis közvetlenül hozzájárulnak a daganat növekedését irányító molekuláris folyamatok fenntartásához.

Egy kulcsenzim került a figyelem középpontjába

A kutatás középpontjában az acetil-koenzim-A-karboxiláz (ACC) nevű enzim állt, amely a zsírsavszintézis első és meghatározó lépését végzi. A kutatók ecetmuslica (Drosophila melanogaster) daganatmodelljén vizsgálták, mi történik, ha ezt az enzimet célzottan kikapcsolják a tumorsejtekben.

Az eredmények szerint az ACC működésének gátlása jelentősen visszafogta a daganatok növekedését, különösen a későbbi fejlődési szakaszokban. Nem csak ez az enzim bizonyult fontosnak: a neutrális lipidek és zsírsavak előállításában részt vevő több más fehérje működésének kiesése is lassította a daganatok fejlődését, ami arra utal, hogy a teljes zsírsav-anyagcsere meghatározó szerepet játszik a tumorok életképességében.

A növekedési „kapcsoló” kikapcsolt

A kutatás egyik legfontosabb felismerése az volt, hogy a zsírsavszintézis szorosan összekapcsolódik a TORC1 nevű jelátviteli rendszerrel. Ez a fehérjekomplex a sejtek egyik legfontosabb növekedésszabályozó központja: elegendő tápanyag esetén serkenti a fehérjeszintézist, az osztódást és a sejtnövekedést.

Amikor a kutatók gátolták az ACC működését, a TORC1 aktivitása jelentősen visszaesett. Ennek következtében a sejtek növekedése lelassult, miközben felerősödött az autofágia, vagyis az a folyamat, amelynek során a sejtek saját alkotóelemeiket bontják le és hasznosítják újra tápanyaghiány esetén. Ez arra utal, hogy a daganatsejtek a zsírsavszintézis kiesését már nem tudják kompenzálni, ezért növekedési programjuk leáll.

Az inzulinjelzés önmagában nem volt elég

A kutatók azt is megvizsgálták, hogy más ismert növekedési útvonalak képesek-e ellensúlyozni az ACC hiányát. Genetikai módszerekkel mesterségesen fokozták az inzulin–PI3K jelátviteli út aktivitását, amely normál esetben a TORC1 egyik legerősebb aktivátora.

Az eredmények azonban azt mutatták, hogy ez önmagában nem tudta visszaállítani a daganatok gyors növekedését. Hiába érkezett erősebb növekedési jel a sejtekhez, a TORC1 működése továbbra is alacsony maradt, ha a zsírsavszintézis sérült. Ez arra utal, hogy a daganatsejtek számára a saját zsírsavtermelés nem egyszerűen energiaforrás, hanem a növekedési szabályozás nélkülözhetetlen eleme.

Részleges helyreállítás oleinsavval

A kutatás egy további érdekes eredménye, hogy amikor a daganatsejtek külső forrásból oleinsavat kaptak, a TORC1 aktivitása és a tumor növekedése részben helyreállt. Ez arra utal, hogy bizonyos zsírsavak közvetlenül is hozzájárulhatnak a növekedési jelátviteli rendszer működéséhez, bár a külső pótlás nem tudta teljes mértékben helyettesíteni a sejten belüli zsírsavtermelést.

Mit jelenthet ez a jövő daganatellenes terápiái szempontjából?

A kutatás legfontosabb üzenete, hogy a daganatok saját zsírsavszintézise nem csupán a sejtek felépítését szolgálja, hanem alapvető szerepet játszik a növekedést irányító molekuláris hálózat működésében is. Az ACC enzim vagy a hozzá kapcsolódó anyagcsere-folyamatok célzott gátlása ezért olyan új terápiás stratégia alapját jelentheti, amely egyszerre gyengíti a daganat anyagcseréjét és lekapcsolja a sejtnövekedést serkentő jelátviteli rendszereket.

A szerzők ugyanakkor hangsúlyozzák, hogy eredményeik alapkutatásból származnak. A vizsgálatokat ecetmuslica daganatmodellben végezték, amely ugyan kiválóan alkalmas a sejtszintű mechanizmusok feltárására, de az emberi daganatok kezeléséig még további laboratóriumi és klinikai kutatások szükségesek. A mostani munka ugyanakkor fontos lépés annak megértésében, hogy a daganatsejtek anyagcseréje és növekedésszabályozása milyen szoros kapcsolatban áll egymással, és hol találhatók azok a pontok, ahol a jövő célzott daganatellenes terápiái beavatkozhatnak. (x)

——

A teljes kutatás ide kattintva érhető el.

A kutatás az Eötvös Loránd Tudományegyetem/Természettudományi Kar/Anatómiai, Sejt- és Fejlődésbiológiai Tanszék munkatársainak részvételével valósult meg. A kutatást a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal (OTKA FK_142508, OTKA ANN 139553, TKP2021-EGA-09, STARTING 150612 és EKÖP-25-2-I-ELTE-80), a Magyar Tudományos Akadémia (BO/00400/23), valamint az Eötvös Loránd Tudományegyetem Kiválósági Alapja (EKA_2022/045-P302-1 és EKA_2023/071-P025-1) támogatta.

——

A kiemelt kép forrása: 123RF.